崔琰，字季珪，是清河东武城人。他年少时性格朴实木讷，喜好击剑，热衷研习武艺。到了二十三岁，乡里推举他担任“正”这一乡官之职，至此他才开始发愤图强，用心研读《论语》《韩诗》等经典着作。二十九岁时，他与公孙方等人一同拜郑玄为师，投身学问的殿堂。
然而，学习还未满一年，徐州的黄巾军攻破了北海，郑玄只好带着门生前往不其山躲避战乱。当时，粮食供应极为匮乏，郑玄不得不遣散学生。崔琰被遣散后，面临着盗贼到处横行的局面，向西的道路阻断，无法通行。他只能在青州、徐州、兖州、豫州的郊外辗转流离，往东到过寿春，向南远眺过长江、巢湖。直到离开家乡四年之后，他才得以返回家中，从此以弹琴读书为乐，享受着宁静的生活。
大将军袁绍听闻了崔琰的才名，便征召他为官。当时，袁绍的士兵横行霸道，甚至挖掘坟墓。崔琰见状，进谏道：“从前荀子说过：‘士兵如果平时不加以训练，武器装备不精良，即便像商汤、周武王这样的贤君也难以取得胜利。’如今道路上散落着百姓的尸骨，百姓尚未感受到您的仁德，您应该下令让郡县将这些尸骨收殓掩埋，以此彰显您的悲痛怜爱之心，追循周文王的仁爱之举。”袁绍觉得他说得有道理，便任命他为骑都尉。后来，袁绍在黎阳整顿军队，驻扎在延津，崔琰再次进谏说：“天子在许昌，百姓都希望辅佐顺应天命的人，您不如坚守自己的领地，履行好地方长官的职责，让辖区内得到安宁。”但袁绍没有听从他的建议，最终在官渡之战中遭遇了失败。
袁绍去世后，他的两个儿子袁谭、袁尚相互争斗，都想得到崔琰的辅佐。崔琰以生病为由坚决推辞，却因此获罪，被囚禁起来，后来依靠阴夔、陈琳的营救才得以脱险。
曹操击败袁氏家族后，兼任冀州牧，征召崔琰担任别驾从事。曹操对崔琰说：“昨天我查看户籍，发现冀州可以征集到三十万士兵，果然是个大州啊。”崔琰回答道：“如今天下四分五裂，九州如同幅裂一般，袁氏兄弟相互征伐，冀州的百姓尸骨暴露在原野之上。我没有听说您的军队以仁义之师的名声先声夺人，去慰问当地的风俗民情，拯救处于水深火热之中的百姓，反而先计算兵力的多少，这难道是冀州百姓对您的期望吗！”曹操听后，脸色